信達生物制藥集團（香港聯交所股票代碼：01801），一家致力於研發、生產和銷售腫瘤、自身免疫、代謝及心血管、眼科等重大疾病領域創新藥物的生物制藥公司，宣布IBI310（抗CTLA-4單抗) 聯合信迪利單抗（PD-1抑制劑）新輔助治療可切除的微衛星高度不穩定或錯配修復蛋白缺陷（MSI-H/dMMR）結腸癌（cT4或cN+期）患者的隨機、對照、多中心III期臨床研究（Neoshot）完成中國首例受試者給藥。
Neoshot是中國首個探索新輔助免疫組合療法針對可根治性手術切除MSI-H/dMMR結腸癌的III期臨床研究。本研究（NCT05890742）將對照IBI310聯合信迪利單抗新輔助治療結腸癌相較根治性手術後輔助化療的有效性和安全性。研究的主要終點為病理完全緩解率（pCR）和無事件生存期（EFS）。
此前，一項在可切除MSI-H/dMMR結腸癌受試者新輔助治療的隨機、對照、多中心Ib期研究中，IBI310聯合信迪利單抗組pCR率顯著高於信迪利單抗單藥組；聯合治療組無受試者因不良反應導致無法手術，未增加額外的安全性風險。該Ib期試驗數據計劃在未來學術大會或期刊上公布。
本項研究的主要研究者、中山大學腫瘤防治中心徐瑞華教授表示：「目前T4和/或N+期結腸癌根治性手術難度大，創傷范圍廣，部分患者難以達到R0切除，預後較差。FOxTROT研究結果提示，新輔助化療在MSI-H/dMMR結腸癌中的療效欠佳，化療新輔助術後pCR率約5%[1]。因此亟需有效的新輔助治療手段降低術前分期，減輕腫瘤負荷，縮小根治性手術切除范圍，提高R0切除率，從而改善長期預後。IBI310聯合信迪利單抗有望成為國內首項針對可根治性手術切除MSI-H/dMMR結腸癌的新輔助免疫療法，在Ib期研究中已展現出令人鼓舞的療效和良好的耐受性。我將與Neoshot的研究者們齊心協力推進完成此項III期研究，穩扎穩打獲得高質量臨床數據，為中國MSI-H/dMMR結腸癌患者提供更為有效的治療選擇。」
信達生物制藥集團高級副總裁周輝博士表示：「目前國內可根治性手術切除的MSI-H/dMMR結腸癌新輔助治療存在巨大未滿足臨床需求。NICHE研究結果顯示，局部晚期結腸癌接受新輔助治療，術後病理完全緩解能夠良好地轉化為生存獲益[2]。在該患者群體的Ib期研究中，IBI310聯合信迪利單抗組取得出色的療效和安全性結果。我們很高興IBI310聯合信迪利單抗在中國的臨床III期研究已完成首例受試者首次給藥，也十分期待IBI310聯合信迪利單抗在可根治性手術切除的MSI-H/dMMR結腸癌獲得積極結果，為中國MSI-H/dMMR結腸癌患者提供更理想的治療選擇。」
關於結直腸癌
我國結直腸癌（Colorectal Cancer）疾病負擔相對較高，是中國第二大常見惡性腫瘤和第四大癌症死因，據估計，2022年新發病例超51萬例，死亡病例超24萬例[3]。此外，結直腸癌的發病率在過去15年持續上升[4]。MSI-H/dMMR在局限性結直腸癌中更常見（10-15%），而轉移性結直腸癌的比例為5%[5]。T4和N2是MSI-H/dMMR結腸癌重要的預後指標。研究顯示，T4和/或N2的MSI-H/dMMR III期結腸癌3年無病生存率約為60-65%[6],[7]。因此對於II-III期MSI-H/dMMR結腸癌患者的圍手術期治療手段急需提高。
關於IBI310（CTLA-4單抗）
IBI310是信達生物自主研發的重組全人源抗細胞毒T淋巴細胞相關抗原4（CTLA-4）單克隆抗體注射液。IBI310能特異性結合CTLA-4，從而阻斷CTLA-4介導的T細胞抑制，促進T細胞的激活和增殖，提高腫瘤免疫反應，達到抗腫瘤的效果。
關於信迪利單抗
信迪利單抗，中國商品名為達伯舒®（信迪利單抗注射液），是信達生物制藥和禮來制藥共同合作研發的創新PD-1抑制劑藥物。信迪利單抗是一種人類免疫球蛋白G4（IgG4）單克隆抗體，能特異性結合T細胞表面的PD-1分子，從而阻斷導致腫瘤免疫耐受的 PD-1/程序性死亡受體配體1（Programmed Death-Ligand 1, PD-L1）通路，重新激活淋巴細胞的抗腫瘤活性，從而達到治療腫瘤的目的[8]。
信迪利單抗已在中國獲批七項適應症並成功納入中國國家醫保目錄，協議期內醫保目錄描述的限定支付范圍包括：
- 至少經過二線系統化療的復發或難治性經典型霍奇金淋巴瘤的治療；
- 表皮生長因子受體（EGFR）基因突變陰性和間變性淋巴瘤激酶(ALK)陰性、 不可手術切除的局部晚期或轉移性非鱗狀非小細胞肺癌（NSCLC）的一線治療；
- 表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI） 治療失敗的 EGFR 基因突變陽性的局部晚期或轉移性非鱗狀非小細胞肺癌（NSCLC） 患者的治療；
- 不可手術切除的局部晚期或轉移性鱗狀非小細胞肺癌（NSCLC）的一線治療；
- 既往未接受過系統治療的不可切除或轉移性肝細胞癌的一線治療；
- 不可切除的局部晚期、復發或轉移性食管鱗癌的一線治療；
- 不可切除的局部晚期、復發或轉移性胃及胃食管交界處腺癌的一線治療。
信迪利單抗另有兩項臨床試驗達到研究終點，包括：
- 單藥用於晚期/轉移性食管鱗癌二線治療的二期臨床研究；
- 單藥用於含鉑化療失敗的晚期鱗狀非小細胞肺癌二線治療的三期臨床研究。
聲明：以上2項適應症尚未獲批，信達不推薦任何未獲批的藥品/適應症使用
參考文獻：
| [1] Morton D, Seymour M, Magill L, Handley K, Glasbey J, Glimelius B, Palmer A, Seligmann J, Laurberg S, Murakami K, West N, Quirke P, Gray R; FOxTROT Collaborative Group. Preoperative Chemotherapy for Operable Colon Cancer: Mature Results of an International Randomized Controlled Trial. J Clin Oncol. 2023 Mar 10;41(8):1541-1552.[2] M. Chalabi, et al. Neoadjuvant immune checkpoint inhibition in locally advanced MMR-deficient colon cancer: The NICHE-2 study. LBA7 2022 ESMO Congress[3] https://gco.iarc.fr/today/home.[4] Zheng R, Zeng H, Zhang X. et al. The epidemiology of colorectal cancer in China. Global Health Journal 2018;2(3):8-30.[5] AndréT, de Gramont A., Vernerey D. et al. Adjuvant Fluorouracil, Leucovorin, and Oxaliplatin in Stage II to III Colon Cancer: Updated 10-Year Survival and Outcomes According to BRAF Mutation and Mismatch Repair Status of the MOSAIC Study. J. Clin. Oncol. 2015;33(35), 4176-4187.[6] Sinicrope F A, Huebner L J, Laurent-Puig P. et al. Relative contribution of clinical and molecular features to outcome within low and high risk T and N groups in stage III colon cancer (CC). J. Clin. Oncol. 2019;37(15):3520.[7] Sinicrope F A, Mahoney M R, Smyrk T C. et al. Prognostic Impact of Deficient DNA Mismatch Repair in Patients With Stage III Colon Cancer From a Randomized Trial of FOLFOX-Based Adjuvant Chemotherapy. J. Clin. Oncol. 2013;31(29):3664-3672.[8] Wang J, Fei K, Jing H, et al. Durable blockade of PD-1 signaling links preclinical efficacy of sintilimab to its clinical benefit. mAbs 2019;11(8): 1443-1451. |
消息來源: 信達生物
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